Pelabresib

Pelabresib ist ein selektiver niedermolekularer Wirkstoff in der Entwicklungsphase, der durch die Hemmung der Funktion von BET-Proteinen (BET - Bromodomain- und Extra-Terminal-Domain) die Anti-Tumor-Aktivität fördern soll, indem er Gene, die bei Blutkrebs eine Rolle spielen können, herunterreguliert.

Pelabresib hemmt die Funktion der BET-Proteine
 

Die Familie der BET-Proteine und der JAK-STAT-Signalweg sollen mit der Entstehung und dem Fortschreiten von Myelofibrose in Zusammenhang stehen. Beide Signalwege können die Menge an entzündungsfördernden Zytokinen erhöhen und die unkontrollierte Produktion von blutbildenden Zellen anregen, den so genannten Megakaryozyten. Die Familie der BET-Proteine gilt daher als vielversprechendes therapeutisches Ziel, dessen Modulation die der Myelofibrose zugrunde liegende Krankheitsursache verändern könnte, wobei gemeinsam mit der JAK-Hemmung weitere Synergieeffekte möglich wären. 

Der JAK-STAT-Signalweg und BET-Proteine sollen an der Entstehung von Myelofibrose beteiligt sein
 

Pelabresib wird derzeit bei Patientinnen und Patienten untersucht, die Myelofibrose haben und zuvor nicht mit einem JAK-Inhibitor behandelt wurden (JAK-Inhibitor-naiven Patienten) In der Phase 3 MANIFEST-2 Studie und im Arm 3 der Phase 2 MANIFEST-Studie wird die Kombination aus Pelabresib und dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib verglichen mit der Behandlung mit Placebo und Ruxolitinib. Eine vollständige Liste der MANIFEST-Studienarme befindet sich weiter unten. 

Zusätzlich zu den Myelofibrose-Studien, konnten frühe Studien mit Pelabresib erste Hinweise auf klinische Wirksamkeit in anderen myeloiden Erkrankungen geben. Wir sind gespannt, Pelabresib im Niedrigrisiko-Myelodysplastischen Syndrom (MDS) und der essenziellen Thrombozythämie weiter zu erforschen.

Die Entwicklung von Pelabresib wurde zum Teil von der Leukemia and Lymphoma Society^® unterstützt.

MANIFEST-2 – Phase 3 

Beschreibung der Studie

Die Phase-3 Studie MANIFEST-2 (NCT04603495) ist eine globale, doppelblinde, randomisierte Studie, die Pelabresib in Kombination mit Ruxolitinib gegenüber Placebo plus Ruxolitinib bei 430 Patienten mit Myelofibrose untersucht, die zuvor nicht mit einem JAK-Inhibitor behandelt wurden (JAK-Inhibitor-naiven Patienten). 

Endpunkte

Der primäre Endpunkt der Studie ist der Anteil der Patienten, die eine Verringerung des Milzvolumens um mindestens 35 % gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen erreichen (bekannt als SVR35). Die Verkleinerung der Milz ist ein wichtiger klinischer Endpunkt bei Myelofibrose, da die Milzvergrößerung die Krankheitsaktivität widerspiegelt und erhebliche Schmerzen und Beschwerden verursachen kann.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte der Studie sind die absolute Änderung des Total Symptom Scores gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen sowie der Anteil der Patienten, die eine Verbesserung des Total Symptom Scores (TSS50) um 50% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen erreichen. Der Totale Symptom Score wird mittels des Myelofibrose-Symptom-Bewertungsbogens (MF-SAF) v4.0 ermittelt, der ein validiertes Instrument zur Selbstbeurteilung ist, das Patientinnen und Patienten bittet, den Schweregrad von sieben häufigen Symptomen einzuschätzen und jedes auf einer Skala von 0 (ausbleibend) bis 10 (denkbar schlechteste Ausprägung) einzuordnen.

Weitere sekundäre Endpunkte sind unter anderem das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben, die Dauer des Ansprechens auf die Milz- und Gesamtsymptomwerte sowie die Verbesserung der Knochenmarkfibrose.

Constellation Pharmaceuticals, Inc., eine Tochtergesellschaft von MorphoSys, ist der Sponsor der MANIFEST-2 Studie.

MANIFEST – Phase 2

Beschreibung der Studie 

Die Phase-2 Studie MANIFEST (NCT02158858) ist eine offene klinische Studie mit Pelabresib bei Patienten mit Myelofibrose und einem hohen Risiko für essentielle Thrombozythämie.

MANIFEST untersucht Pelabresib in vier Armen:

• Arm 1: Pelabresib als Monotherapie bei Myelofibrose-Patienten, die resistent gegen Ruxolitinib sind, es nicht vertragen oder nicht für eine Behandlung mit Ruxolitinib in Frage kommen und nicht mehr auf das Medikament ansprechen
   
• Arm 2: Pelabresib als Zusatztherapie in Kombination mit Ruxolitinib bei Patienten mit einem suboptimalen Ansprechen auf Ruxolitinib oder einem Fortschreiten der Myelofibrose
   
• Arm 3: Pelabresib in Kombination mit Ruxolitinib bei JAK-Inhibitor-naiven Patienten mit Myelofibrose
   
• Arm 4: Pelabresib als Monotherapie bei Patienten mit essenzieller Thrombozythämie – einer weiteren myeloproliferativen Erkrankung –, die Hydroxyurea (eine üblicherweise zur Behandlung der Krankheit eingesetzte Chemotherapie) nicht vertragen oder refraktär sind

Endpunkte

Der primäre Endpunkt für Patienten in Arm 1 und 2, die zu Beginn der Studie transfusionsabhängig waren, ist der Übergang zur Transfusionsunabhängigkeit über 12 aufeinander folgende Wochen. Für Patienten, die zu Beginn der Studie nicht transfusionsabhängig waren, ist der Anteil der Patienten, die nach 24 Wochen Behandlung einen SVR35 erreicht haben, der primäre Endpunkt. 

Der primäre Endpunkt in Arm 3 ist der Anteil der Patienten, die nach 24 Wochen Behandlung einen SVR35 erreicht haben. 

Der primäre Endpunkt für Patienten in Arm 4 ist die Rate des vollständigen hämatologischen Ansprechens nach einem Behandlungszyklus bzw. 21 Tagen.

Constellation Pharmaceuticals, Inc., eine Tochtergesellschaft von MorphoSys, ist der Sponsor der MANIFEST-Studie.

Pelabresib ist ein Prüfpräparat, dessen Sicherheit und Wirksamkeit nicht bestätigt ist. Pelabresib wurde noch nicht von einer Zulassungsbehörde geprüft und ist in keinem Land weltweit für die Behandlung einer Krankheit zugelassen. Pelabresib kann nicht verschrieben und nicht zum therapeutischen Einsatz erworben werden. Der Internetauftritt von MorphoSys kann Informationen zu Produktkandidaten von MorphoSys sowie zu klinischen Studien beinhalten, bei denen MorphoSys als Sponsor fungiert. Dies geschieht einzig mit dem Ziel, die Transparenz bezüglich der im Auftrag von MorphoSys durchgeführten klinischen Studien zu erhöhen. Die Information auf dieser Website soll nicht den Rat eines medizinischen Experten ersetzen und sollte nicht als medizinische Empfehlung verstanden werden. Es gibt keine Garantie, dass ein Produkt in der gesuchten Indikation zugelassen wird. Patienten sollten stets umfassenden medizinischen Rat einholen, bevor sie Entscheidungen hinsichtlich ihrer Behandlung treffen. MorphoSys hat die notwendige Sorgfalt walten lassen, um die Richtigkeit, Sicherheit und Vertraulichkeit der auf dieser Website zur Verfügung gestellten Informationen zu gewährleisten. MorphoSys behält sich vor, die bereitgestellten Informationen jederzeit zu ändern oder zu überarbeiten.